Helicos公司的比爾?埃?？ㄍ嬗行判?，生產(chǎn)一種可以在10天內(nèi)以1000美元的價(jià)格，對(duì)一個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序的機(jī)器。但這條路走得并不容易。
在比爾?埃福卡威奇的帶領(lǐng)下，我們參觀了設(shè)在麻省坎布里奇市的Helicos生物科技公司的實(shí)驗(yàn)室。埃?？ㄍ嬖谝慌_(tái)電冰箱大小的3700dna測(cè)序儀前停了下來(lái)。該測(cè)序儀是由美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(ABI)制造的，2004年以前，埃?？ㄍ嬉恢痹谀抢锕ぷ?。埃?？ㄍ娆F(xiàn)任Helicos 公司分管產(chǎn)品研發(fā)的**副總裁，他說(shuō)：“3700DNA測(cè)序儀是對(duì)人類(lèi)基因組進(jìn)行測(cè)序的一個(gè)平臺(tái)，而我曾領(lǐng)導(dǎo)了該儀器的開(kāi)發(fā)工作?！爆F(xiàn)在，測(cè)序儀作為一種分析工具，支持著埃?？ㄍ嬲谘邪l(fā)的一種新型基因組測(cè)序儀。Helicos公司承諾以?xún)H1000美元的價(jià)格在10天內(nèi)完成對(duì)人類(lèi)基因組的測(cè)序工作，這些工作需要很多臺(tái)3700型測(cè)序儀以數(shù)百萬(wàn)美元的價(jià)格在數(shù)年內(nèi)完成。
與埃?？ㄍ娲饲暗钠渌?jì)劃一樣，Helicos公司的HeliScope測(cè)序儀是一項(xiàng)雄心勃勃的計(jì)劃。Helicos公司的工程實(shí)驗(yàn)室內(nèi)有一臺(tái)樣機(jī)，類(lèi)似冰箱大小。埃福卡威奇打開(kāi)該儀器的一扇門(mén)，露出了它的觸摸控制屏?？蛻?hù)“將被測(cè)序試劑上樣到這下面的一個(gè)上樣槽內(nèi)，按動(dòng)運(yùn)行按鈕，然后，什么也不用管，10~15天后，測(cè)序任務(wù)即可完成?！边@樣，一個(gè)基因組就完成了測(cè)序，過(guò)程就這么簡(jiǎn)單。
HeliScope測(cè)序儀的研制是基于Helicos公司的“單分子測(cè)序”技術(shù)的，它可以通過(guò)合成互補(bǔ)鏈技術(shù)對(duì)數(shù)百萬(wàn)個(gè)DNA片斷進(jìn)行測(cè)序，不久將投入商務(wù)運(yùn)作。在他用辭謹(jǐn)慎的發(fā)言中，埃福卡威奇介紹了他對(duì)該儀器的重大科學(xué)意義的想法，他說(shuō)“將會(huì)以大約1000美元的市場(chǎng)價(jià)格”使用HeliScope測(cè)序儀來(lái)對(duì)一個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序，并且只需要大約10天時(shí)間。埃?？ㄍ娣Q(chēng)，他對(duì)Helicos公司終完成這一目標(biāo)充滿(mǎn)了信心，“我們?cè)诩夹g(shù)上取得了確切的**性工作，它將使我們完成1000美元的基因組測(cè)序?！?/p>
但是，在該儀器成為市場(chǎng)上的一種商品之前，還需要一段時(shí)間。
聚焦于末端用戶(hù)
對(duì)于埃?？ㄍ鎭?lái)說(shuō)，從事一種高風(fēng)險(xiǎn)的研究項(xiàng)目并不是什么新鮮事。自20年前進(jìn)入應(yīng)用生物系統(tǒng)公司以來(lái)，他領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)又一個(gè)的產(chǎn)品研發(fā)小組，其中就包括了克雷格?溫特博士，于2002年完成他個(gè)人基因組測(cè)序所使用的3700型測(cè)序儀。他說(shuō)，“我們?cè)谑乖撈脚_(tái)走向市場(chǎng)方面承受著巨大的壓力，時(shí)間表是非常具有挑戰(zhàn)性的?！?/p>
應(yīng)該說(shuō)，3700測(cè)序儀是應(yīng)用生物系統(tǒng)公司為有名的一種儀器，但是，埃福卡威奇認(rèn)為更驕傲的是他在該公司的其他成就;1981年，他從科羅拉多大學(xué)的馬爾文?卡魯澤斯實(shí)驗(yàn)室完成了博士后學(xué)位后加盟該公司。那時(shí)，埃?？ㄍ媸巧锛夹g(shù)這個(gè)正處在幼年期的行業(yè)中****的專(zhuān)家，領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)從事DNA合成技術(shù)研究的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)。應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的遺傳學(xué)分析研發(fā)部**主任史蒂文?方說(shuō)，正是埃?？ㄍ鎸⒑铣杉夹g(shù)從卡魯澤斯實(shí)驗(yàn)室?guī)У搅斯荆八谶@里主持工作并使之成為了一個(gè)非常成功的企業(yè)” 。
在接下來(lái)的幾年中，埃?？ㄍ嫘〗M的工作使合成寡核苷酸的工作變得更加有效和便宜。1987年，隨著應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的發(fā)展，埃?？ㄍ骐x開(kāi)了寡核苷酸小組，從事開(kāi)發(fā)高性能電泳色譜儀，以及后來(lái)的生物分析儀器：毛細(xì)管電泳儀和高性能液相色譜儀。
比方說(shuō)，埃?？ㄍ嬖缙诘某晒Γ胁糠謥?lái)自他與客戶(hù)的聯(lián)系。他說(shuō)，“他習(xí)慣于與銷(xiāo)售人員一起與客戶(hù)進(jìn)行交流?！边@個(gè)與末端用戶(hù)保持聯(lián)系的習(xí)慣一直伴隨著他與公司一起成長(zhǎng)。1991年，埃福卡威奇成為DNA測(cè)序小組負(fù)責(zé)人，該小組在1995年成功地研制了377測(cè)序儀、1996年研制了310測(cè)序儀、1999年則研制了3700測(cè)序儀。應(yīng)用公司前任企管**副總裁喬?***說(shuō)，他還記得在開(kāi)發(fā)3700測(cè)序儀的過(guò)程中，埃?？ㄍ鎸④浖耆匦逻M(jìn)行了編寫(xiě)。埃?？ㄍ嫖杏嘘P(guān)人員對(duì)軟件的復(fù)雜性進(jìn)行了研究，***說(shuō)，“有**，他走進(jìn)我的辦公室，手里拿著這份復(fù)雜性結(jié)構(gòu)圖說(shuō)，‘你相信嗎?我們沒(méi)有別的辦法，只能重新編寫(xiě)程序?！?/p>
這樣從頭來(lái)過(guò)、對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行修改和改善的決策，在公司內(nèi)并不是總是受到熱情歡迎的，***稱(chēng)，他說(shuō)：“他在ABI公司做出了大量不受歡迎的舉動(dòng)，但它們都取得了有利的回報(bào)，凝膠業(yè)務(wù)就是重要的一個(gè)?！卑８？ㄍ嫣岢隽艘粋€(gè)制造可以在DNA測(cè)序儀中使用的可補(bǔ)充電泳凝膠，以取代以往每個(gè)用戶(hù)每輪測(cè)序工序都必須填充的需要。***說(shuō)，“沒(méi)有人認(rèn)為這種凝膠是可行的。”但是，經(jīng)過(guò)埃福卡威奇的堅(jiān)持不懈的努力和信心，這種可補(bǔ)充凝膠成為了一種目前尚在使用的技術(shù)，也成為了埃福卡威奇實(shí)現(xiàn)他不受歡迎的想法的明證。
對(duì)直覺(jué)與風(fēng)險(xiǎn)的執(zhí)著追求
1999年，埃?？ㄍ鎻难邪l(fā)部門(mén)調(diào)到了企業(yè)管理部門(mén)，工作中更多的成份偏重于開(kāi)發(fā)微陣列的商業(yè)性事務(wù)。他說(shuō)，“工作是極其有趣的，但是我發(fā)現(xiàn)我對(duì)財(cái)務(wù)收入沒(méi)有什么欲望;我在應(yīng)用生物系統(tǒng)公司的每一分鐘都是快樂(lè)的，但我動(dòng)了離開(kāi)的念頭?！?/p>
2004年他離開(kāi)了該公司。Helicos公司的CEO斯坦?拉普德斯與埃?？ㄍ娼佑|以吸引他的加入，他說(shuō)，“他有一種超乎尋常的綜合才能”，而且埃?？ㄍ嬖趹?yīng)用生物系統(tǒng)公司的工作正好吻合了拉普德斯對(duì)研發(fā)負(fù)責(zé)人的尋找。
埃?？ㄍ婊貞浾f(shuō)，“我的**反應(yīng)是不，對(duì)不起。在從事了10年的DNA測(cè)序研究之后，我不想改行去研究另外一種測(cè)序儀?！钡牵?dāng)他審視了Helicos公司的平臺(tái)時(shí)，這種新的、基于斯坦福大學(xué)教授史蒂夫?魁克的發(fā)現(xiàn)的測(cè)序儀打動(dòng)了他，他說(shuō)，“我被該項(xiàng)目的簡(jiǎn)潔性所吸引。”
這種名為HeliScope的技術(shù)開(kāi)始于將基因組表面的樣品切割為100個(gè)堿基對(duì)的片斷。然后，測(cè)序儀將四種熒光類(lèi)似物之一導(dǎo)入到DNA鏈上。如果該類(lèi)似物正確地對(duì)應(yīng)于該鏈上下一個(gè)核苷酸，它就將與DNA模板相結(jié)合。使用熒光顯微鏡，HeliScope儀記錄下了與該核苷酸結(jié)合的四種類(lèi)似物，洗脫掉那些未使用的類(lèi)似物，并如此重復(fù)地在鏈上下一個(gè)核苷酸位進(jìn)行記錄。
該技術(shù)是富有想象力，并且具有挑戰(zhàn)性，令埃?？ㄍ鏋橹鶆?dòng)，他于2004年10月加盟了Helicos公司。在那里，埃?？ㄍ骖I(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)小型的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，并迅速地復(fù)制出了魁克的結(jié)果，得出了5個(gè)核苷酸的讀出長(zhǎng)度，他們還很快將該長(zhǎng)度延長(zhǎng)到了12個(gè)核苷酸。工作似乎進(jìn)展得很快。
但是，接下來(lái)的日子卻成了“黑暗的日子”。埃?？ㄍ嬲f(shuō)，“情況看來(lái)，似乎無(wú)論我們?nèi)绾闻σ矡o(wú)法超過(guò)12個(gè)核苷酸的結(jié)果?！蹦繕?biāo)是到達(dá)25個(gè)核苷酸的讀出值，但幾個(gè)月下來(lái)，小組一無(wú)所獲。在某種程度上說(shuō)，公司已經(jīng)準(zhǔn)備砍掉其損失、完全放棄該項(xiàng)目，但是埃?？ㄍ鏅M跨化學(xué)和工程學(xué)的知識(shí)面，以及他以往開(kāi)發(fā)技術(shù)中所積累下來(lái)的自信，使他度過(guò)了難關(guān)。
后，一個(gè)方程式的改變使讀出值升至18。公司決定繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，相信25個(gè)核苷酸可以很快達(dá)到，但是研究工作再一次止步不前。
幾個(gè)月過(guò)去了，讀出長(zhǎng)度仍然止步不前，埃福卡威奇不得不再次召集他那些沮喪的科學(xué)家們開(kāi)會(huì)。針對(duì)讀出長(zhǎng)度停留在一個(gè)平臺(tái)值的情況，埃福卡威奇得出一個(gè)結(jié)論：Helicos公司用來(lái)測(cè)序的熒光類(lèi)似物必須從根本上進(jìn)行重新發(fā)明以保證準(zhǔn)確性。埃福卡威奇說(shuō)：“當(dāng)我走進(jìn)門(mén)口時(shí)，我的直覺(jué)告訴我：我們不能不走這條路?！?/p>
這個(gè)決定并沒(méi)有得到歡迎;埃?？ㄍ嫔踔涟l(fā)現(xiàn)他的同事們開(kāi)始對(duì)這項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目表示懷疑。他說(shuō)，“他們的論據(jù)是強(qiáng)有力的，我不得不予以承認(rèn)?！钡牵绻麤](méi)有新的類(lèi)似物以進(jìn)行**的工作，測(cè)序儀的工作將前功盡棄。拉普德斯的答復(fù)是“沒(méi)有問(wèn)題，就死馬當(dāng)活馬醫(yī)吧?！卑８？ㄍ嬖趹?yīng)用生物系統(tǒng)公司工作時(shí)曾與一些有機(jī)化學(xué)家共事過(guò)，他有了一個(gè)極好的主意來(lái)設(shè)計(jì)兼容的類(lèi)似物。
為了心中有數(shù)，他就教于Helicos公司“搖滾歌星”般組成的專(zhuān)家委員會(huì)，其中有勞倫斯?伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室主任史蒂文?朱、哈佛大學(xué)的遺傳學(xué)教授喬治?丘奇以及霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究院的尤金?梅耶斯。拉普德斯說(shuō)他在建立公司中的經(jīng)驗(yàn)告訴他一個(gè)強(qiáng)大的咨詢(xún)委員會(huì)的重要性，尤其是在支持Helicos公司技術(shù)上雄心勃勃的目標(biāo)方面。在創(chuàng)辦公司時(shí)，拉普德斯、魁克和投資人傅拉哥西普?溫徹斯向所有他們知道和曾經(jīng)共事過(guò)的人發(fā)出邀請(qǐng)，以保證委員會(huì)由“具有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的佳人士”組成。
埃福卡威奇說(shuō)，委員會(huì)專(zhuān)家、哈佛大學(xué)化學(xué)教授劉大衛(wèi)證實(shí)了類(lèi)似物項(xiàng)目的可行性。拉普德斯和其他學(xué)術(shù)咨詢(xún)委員會(huì)支持了埃?？ㄍ妫虼说靡怨蛡蛄艘粋€(gè)有機(jī)化學(xué)家團(tuán)隊(duì)來(lái)尋找新的類(lèi)似物。埃?？ㄍ嬲f(shuō)，“令我高興的是，斯坦?拉普德斯和董事會(huì)鼓勵(lì)這種精神上B型的計(jì)劃，由于該概念經(jīng)學(xué)術(shù)委員會(huì)成員們證實(shí)，確保了我們的下一步工作，我們又開(kāi)始了風(fēng)險(xiǎn)性的工作?！?/p>
激勵(lì)團(tuán)隊(duì)
風(fēng)險(xiǎn)性的工作后于2006年打破了僵局。在那個(gè)夏天末的**，一個(gè)Helicos公司的科學(xué)家注意到，在改變了測(cè)序過(guò)程中的一個(gè)步驟后，她的數(shù)據(jù)出現(xiàn)了一個(gè)變化。似乎是這樣的：正是這個(gè)改變可以延長(zhǎng)核苷酸的讀出長(zhǎng)度。埃福卡威奇抓住了這個(gè)細(xì)節(jié)，調(diào)集團(tuán)隊(duì)的力量進(jìn)行攻關(guān)，很快，25個(gè)核苷酸讀出長(zhǎng)度便達(dá)到了。接下來(lái)的短時(shí)間內(nèi)，有機(jī)化學(xué)家們將他們新設(shè)計(jì)的類(lèi)似物交給了分子生物學(xué)家們，整個(gè)單分子測(cè)序技術(shù)就這樣出臺(tái)了。
公司趁熱打鐵，全力優(yōu)化了HeliScope技術(shù)，并打算將其推向市場(chǎng)。在2007年11月初，公司向公眾宣布了新測(cè)序儀的價(jià)格：130萬(wàn)美元，配套試劑為1.8萬(wàn)美元。埃?？ㄍ嬲f(shuō)，為了將價(jià)格降低到每個(gè)基因組1000美元，將需要兩年時(shí)間進(jìn)行化學(xué)優(yōu)化工作，他們將不惜努力達(dá)此目的。Helicos公司的**科技官帕特里斯?邁洛斯說(shuō)，“我想他和他領(lǐng)導(dǎo)下的團(tuán)隊(duì)都有一種真正的緊迫感。我在每次會(huì)議上都看得出，時(shí)間很緊，我們還有大量工作要做。他做了大量的工作來(lái)激勵(lì)他的團(tuán)隊(duì)?！?/p>
埃?？ㄍ鎸?duì)該該儀器的市場(chǎng)充滿(mǎn)了信心，就如同他對(duì)技術(shù)的自信那樣，而這正是Helicos 公司做出的所有事情的基礎(chǔ)所在。但是，證券分析師們卻沒(méi)有表現(xiàn)出同樣的信心。2007年11月，在一位分析師將其低檔定位為“賣(mài)出”級(jí)別之后，Helicos 公司的股票從每股14美元降至了不到10美元。此前，從2007年5月公司上市以來(lái)，其股票市值一度漲到了15美元。到11月后期，其市場(chǎng)融資額大約為2.09億美元。
那位低度評(píng)價(jià)Helicos公司股票的分析師引證了來(lái)自其他公司的競(jìng)爭(zhēng)，其中包括應(yīng)用生物系統(tǒng)公司，這也許并不奇怪。但是，當(dāng)其它儀器還需要擴(kuò)增測(cè)序儀或者并聯(lián)測(cè)序儀的時(shí)候，HeliScope儀器被設(shè)計(jì)成將所有工作一步完成。埃福卡威奇說(shuō)，“一些人說(shuō)，1000塊，你們這些家伙來(lái)晚了，言下之意是我們并不是**家出臺(tái)基因組測(cè)序技術(shù)的公司。但是我并不認(rèn)為我們來(lái)遲了;我們?cè)谝獾牟恢皇乾F(xiàn)在20億美元的測(cè)序市場(chǎng)，我們還在意下一代測(cè)序市場(chǎng)?！?/p>
